Blood：去甲基化治疗失败后，MDS应以如何治疗？

去基因序列抑制剂 （HMAs） 斯塔夫基胚蛋白酶和地西他埠头是恶性肿瘤发炎出现异常综合症（MDS）的新标准病患，较低毒 、可游离体内习有所改善（HI）和拉长据传年症状求生存，但不能去除了了，如不与增生干肝细胚重制（HSCT）协同亦不能治愈MDS。临床实践之中，HMAs有病患加成并能经常性持续病患加成的MDS 症状不足以一半，不一定只能持续6-24个年初，患难治症状的求生存很短。威尼斯Santini任教在BLOOD杂志以4份流感展开了对HMA不甘心MDS病患的详述阐述。流感1----无用药情况下，如何病患HMA不甘心症状？（很高危MDS）症状女，70岁，IPSS之中危II MDS，伴多系发炎出现异常（三体8和18%恶性肿瘤【BM】零碎肝细胚，SRSF2和ASXL1基因序列），顺利进行用药不感兴趣8短周期新标准副作用斯塔夫基胚蛋白酶+艾曲波帕病患，结果之都可粒肝细胚下降，红血球无有所改善，恶性肿瘤零碎肝细胚轻度下降，症状无肝硬化，一般完全部都是好。后半期随访发掘显露外周血零碎肝细胚4%，恶性肿瘤成效为30% 零碎肝细胚。当时并无涉及用药，症状Sorror较低分＜3，亦无匹配HLA供者。2个年初后，该症状显现显露严重红血球下降，不感兴趣半亦非重制，重制当年未放射治疗，行硫达拉埠头+白消安+噻替人马后处理。重制尝试，1级急性GVHD，慢性GVHD无必需麦考酚酯、环胚素和类固醇病患。2个年初内，该症状血肝细胚计数恢复正常人，恶性肿瘤内无零碎肝细胚，Karnowsky较低分90%。该症状HMA不甘心后成效为AML，以很高龄且哮喘未控制完全部都是下不感兴趣重制病患，其后获得16个年初求生存。因此，很许多人思考重制在此类症状之中的功用。流感2----无用药情况下，如何病患HMA不甘心症状？ （较低危MDS）症状女，80岁，病症MDS伴多系发炎出现异常，三体8，4% BM零碎肝细胚，IPSS INT-1，IPSS-R 之中危，经常必需病患。红肝细胚生成刺激剂（ESA）病患2个年初无效，度量为难治，不感兴趣斯塔夫基胚蛋白酶100 mg/m2皮射3个年初，无HI，不感兴趣9个年初新标准副作用斯塔夫基胚蛋白酶病患，哮喘有利于12个年初后Hb和ANC其后下降，疑为成效，恶性肿瘤穿刺及活检可知恶性肿瘤发炎以致于减较低，但零碎肝细胚未增大，肝细胚生态习可知三体8，新发掘显露del5q，予促红素病患，Hb短暂正常人后又必需病患病患。威那度咪唑10mg/d病患6个年初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，红血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微损害。较低后果MDS疾病症状对ESAs病患有加成必需要几周间隔时间时间，一般来说HMA当年至少必需病患8周，HMA不甘心后要继续全部都是面指标恶性肿瘤及肝细胚生态习，有但会有新发掘显露。经常性HMAs病患较少游离恶性肿瘤较低发炎，出现异常了了发炎使得抑制剂病患有了机会。HMAs病患管理者HMAs病患之中必需顺利进行管理者以尽量避免病患不甘心，还包括合理的抑制剂副作用、一般来说建议、指标间隔时间时间和确切乙型肝炎度量等。上铭之中的流感2早早地获知了病患不甘心。指标间隔时间时间MDS病患加成的就此指标结果不宜在新标准副作用地西他埠头20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基胚蛋白酶75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6短周期后，早早指标有可能无法检测显露有可能显现显露的病患加成，而HMAs病患加成以外在4－6短周期时获得，也有有可能更加晚。早早中断病患可致病患加成慢速失去，其后HMAs病患不一定无效。HMA病患期间必需密切关系随访，不一定只必需简单检测到底死灰复燃严重血肝细胚下降和/显现显露零碎肝细胚。恶性肿瘤指标间隔时间≥6个年初，如有疑为成效可提当年指标。副作用和一般来说建议虽然几种HMAs用量和一般来说建议已顺利进行过指标，但各研究工作得显露的结果某种程度矛盾，且显然大型随机研究工作信息。过关斩将化HMA病患主力病患时，经验性将HMAs与其他抑制剂如三遗传物质去乙酰化酶慎重考虑性剂、来那度咪唑或肝细胚物协同，对结果并无特别是在有所改善功用。目当年有3期研究工作将HMAs与pevonedistat或venetoclax协同运用于主力病患MDS。HMA乙型肝炎度量即使HMA病患建议合理、疗程足够，仍会时有发生病患不甘心：（1）原发乙型肝炎：病患后无HI，成效为AML（＞20% BM零碎肝细胚），或成效为更加很高危MDS，或病患4-6短周期哮喘仍为有利于，或恶性肿瘤较低发炎且全部都是血肝细胚下降；（2）神经性乙型肝炎：初始获得病患加成 （CR、mCR、PR、HI）并持续病患，无病患之中断或病患间隔时间＞5周，显现显露上述任何表现即为乙型肝炎。无论是较低危还是很高危MDS，斯塔夫基胚蛋白酶或地西他埠头病患均可显现显露乙型肝炎，乙型肝炎后病患许多人再进一步研究工作，但HMAs乙型肝炎机制由此可知不确切，如果去基因序列是HMAs主要功用机制，就必需特别关注各部位调节。DNA基因序列DNA去基因序列或过度基因序列模式与HMAs病患加成显然涉及性，Santini任教认为CMML地西他埠头病患加成可通过基线基因序列范围（DMRs）预见是乙型肝炎或病患敏感。DMRs并非地处启动子，而是地处增过关斩将子和基因序列间范围，原发和神经性HMA乙型肝炎的各部位生态习改变到底相同确有再进一步得显露结论。研究工作结果显示，增生当年体肝细胚（HPC）短周期静止与斯塔夫基胚蛋白酶原发乙型肝炎有关，由整联蛋白a5路径途径激活，这有可能带进病患靶点。HMAs即便合理也不能肃清了了增生，但可恢复较低基因序列负荷HPC的一般而言增生，主要是因为改变了HPC亚了了在结构上。碱基激活酶和管壁转运子受累也可受到影响HMA病患加成，表明与碱基-三磷酸进食有关，进而加剧地西他埠头+胚蛋白酶脱氨酶慎重考虑性剂的不宜用。HMAs病患加成和体基因序列90%的MDS获得性体基因序列会受到影响各部位生态习、驱动MDS病理生理习和HMA病患加成/乙型肝炎。TET2基因序列与DNA过度基因序列和HMA病患加成涉及，但与OS所谓。DNMT3A基因序列与去基因序列同时存在时非常少与HMA 病患加成涉及，所以DNA基因序列数量是基因序列受到影响HMA敏感性的原因。ASXL1基因序列可预见病患加成不佳和OS，TP53基因序列同样与缺失结果涉及。10天的地西他埠头病患可游离所有TP53基因序列流感的病患加成，结果显示HMA敏感有可能与TP53功能损害有关。特异体基因序列不受到影响HMAs的病患协调，但可提示一般来说更加过关斩将或不强的病患方针或是存在后期制作体基因序列时一般来说依赖性慎重考虑性剂病患。流感2有ASXL1基因序列，重制有可能是最佳慎重考虑。病患加成预见预见病患加成和HMAs后求生存极为重要，可以相不宜有意识的拯救性病患。已经有有人提显露HMA不甘心后预见结果的方法，即HMA后基本概念，包含６个变量：年长、一般完全部都是、复杂肝细胚生态习（＞3个出现异常）、恶性肿瘤零碎肝细胚＞20%、红血球计数和病患依赖。该基本概念虽已被得显露结论，但不宜用由此可知不广泛。该基本概念将HMA不甘心MDS症状分为较低危和很高危，之中位OS共五11.0和4.5个年初。HMA不甘心管理者HMA不甘心后的病患慎重考虑甚少，延揽用药，如果没有涉及研究工作则一般来说反对病患、促红肝细胚生成抑制剂（ESAs）、HSCT、很高或较抗生素放射治疗、来那度咪唑和改变去基因序列抑制剂病患顺序。病患不甘心后顺利进行新病患协调时，必必需顺利进行现代化的临床检查、与症状和其看护者确实谈论、确切症状其所慎重考虑、消极和意愿。最佳反对病患还包括ESAs、促红血球生成抑制剂，可尽可能大多流感的穷困恒星质量和求生存，特别适运用于完全部都是差或有严重肝硬化症状。流感2年长虽大，但完全部都是好且坚持病患。HSCTMDS症状多超过70岁，有合并症且以致于虚弱，非常少小大多适合重制，即便供者慎重考虑更加广泛、后处理建议后果较少时亦如此，但HMA不甘心后行HSCT的确年初内求生存。回顾性归纳结果显示，3年无患求生存部将为23.8%，但TP53基因序列者在HSCT后求生存较差、患较早，因此必必需权衡此类症状重制的后果与获益。很高副作用放射治疗过关斩将AML样放射治疗运用于HMA不甘心后MDS亦有报道，之中位求生存8.9个年初。近有研究工作报道，307例MDS，31 %IPSS较低危三组，HMA不甘心后获取阿糖胚蛋白酶+蒽环类抑制剂（7+3）、之中很高副作用阿糖胚蛋白酶或碱基萘病患，之中位OS 10.8个年初，ORR 41%。缺失生存率因素还包括缺失肝细胚生态习、年长≥65岁和之中副作用阿糖胚蛋白酶，新标准副作用氯法拉埠头病患HMA不甘心MDS时危险性很大。较抗生素放射治疗HMA不甘心后较抗生素皮下ARA-C病患这不远胜反对病患，显然病患加成，之中位OS为7.4个年初。ARA-C与其他抑制剂协同亦无极好结果，但协同较抗生素氯法拉埠头时ORR达44%，OS为10个年初。来那度咪唑较低危MDS对ESAs和HMA 病患乙型肝炎/难治时，可慎重考虑威那度咪唑，即便斯塔夫基胚蛋白酶不甘心后，威那度咪唑也可更加佳施用，但在非del5q的MDS只有12%的红系有所改善，OS87个年初。HMA不甘心很高危 MDS之中，威那度咪唑在del5q症状有较很高病患加成部将（40%），甚至达CR。很高副作用威那度咪唑可游离33%HMA 难治MDS达mCR。流感2有del5q了了，斯塔夫基胚蛋白酶病患有加成，虽有血肝细胚下降，但零碎肝细胚＜5％。序贯一般来说去基因序列抑制剂由于HMA不甘心后或据传年或身体完全部都是不佳者显然涉及用药，因此可慎重考虑换用其他去基因序列抑制剂病患，但结果这不理想，如下铭流感4所示。小型研究工作结果显示，斯塔夫基胚蛋白酶不甘心后地西他埠头病患加成<30%，但这些研究工作对HMA乙型肝炎度量这不精确。斯塔夫基胚蛋白酶和地西他埠头功用机制有些微不同，证据提示斯塔夫基胚蛋白酶只有插入DNA时才有病患功用，与地西他埠头功用机制有重叠。所有流感均结果显示，当第二种HMA序贯一般来说时，拉长HMA病患间隔时间时间可增大病患加成。流感3----HMA不甘心后如何慎重考虑用药？症状男，74岁，病症MDS-EB II和IPSS-R很高危，获取斯塔夫基胚蛋白酶24个年初，无体内和肝细胚生态习加成，核查恶性肿瘤可知20%零碎肝细胚，核型正常人。症状PS 2，无体基因序列，投身于guadicitabine3期研究工作，对照三组为较抗生素ARA-C。症状分入guadecitabine三组，60mg/m2共5天，皮射，每28天和短周期。病患施用更加佳，有一定恶性肿瘤慎重考虑性，无其他危险性。新去基因序列抑制剂HMAs是首类可有所改善MDS结果的抑制剂，随后逐渐显现显露了新去基因序列抑制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他埠头与脱氧鸟蛋白酶结合，体外漏显露间隔时间时间更加长，对新发AML和很高危 MDS有病患功用。２期研究工作结果初步结果显示对HMA不甘心后MDS有一定，危险性与新标准HMAs重叠。新药ASTX727将胚核嘧啶核蛋白酶脱氨酶与地西他埠头结合，年初内地西他埠头有利于性，1期研究工作之中病患HMA不甘心MDS，ORR32%。流感4----HMA不甘心后如何慎重考虑用药？症状女，70岁，病症MDS-EB II，12短周期新标准副作用斯塔夫基胚蛋白酶病患后失去病患加成，症状完全部都是不佳，外周血零碎肝细胚20%，获取3短周期地西他埠头20mg/m2 /d×5天病患，病情无有所改善，接下来1短周期较抗生素ARA-C后显现显露难辨梭状芽胚酵母感染，随后转化为癌症，WBC 140000/µL明显增多，外周血零碎肝细胚63%，Hb 6.8 g/dL，红血球39×109 /L，获取氨基脲2000mg/d下降白肝细胚。基因序列归纳发掘显露IDH2 R172K基因序列，投身于用药，分入恩西十度 100mg/d，28天和短周期病患三组，此时氨基脲病患已2周，因感染抗菌素病患。恩西十度病患8周后WBC恢复正常人，外周血零碎肝细胚4%，红血球正常人，病患之中无同化综合征，经常仍必需病患，恶性肿瘤零碎肝细胚13%，多为髓系肝细胚，虽有发炎出现异常，但亦有杆状和茁壮粒肝细胚。HMA不甘心时继续指标很有必要，有但会发掘显露新病患靶点。抑制剂病患IDH2和IDH1慎重考虑性剂恩西十度（AG-221）是用药慎重考虑性的基因序列IDH2慎重考虑性剂，IDH2基因序列可知于＜10%MDS，恩西十度对MDS有促同化功用，ORR40-50%，FDA审批其病患具有IDH2基因序列的患AML。流感4症状投身于3期研究工作，一般来说IDH1慎重考虑性剂Ivosidenib病患。虽然MDS伴IDH1/IDH2基因序列流感极小，但慎重考虑性剂却可产生很很高的病患加成部将。有关恩西十度病患MDS的研究工作仍在顺利进行之中。后期制作体慎重考虑性抑制剂MDS常有后期制作体基因序列基因序列，基因序列型/变异和生存率间有更加佳涉及性，因此是极其理想的病患靶点。RNA后期制作慎重考虑性的危险性加成（主要是额头危险性）在E7107的研究工作之中极其确切，但H3B-8800（SF3B核酸调节剂）的研究工作之中却没有发掘显露涉及危险性。全部都是面性二项研究工作得显露结论，TGFβ慎重考虑性剂luspatercept和sotatercept病患IPSS-较低危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的临床活性。BCL2慎重考虑性Venetoclax （ABT199）是用药BCL2慎重考虑性剂，主要病患慢性淋巴肝细胚癌症，排泄对很高危MDS的当年体肝细胚有促增殖功用，与较抗生素放射治疗或HMA协同可合理病患患AML和MDS，对多线病患症状ORR21%。Venetoclax协同斯塔夫基胚蛋白酶或地西他埠头病患据传年初治AML，CR部将61%。上述结果促进了venetoclax病患HMA不甘心MDS的研究工作。多丝氨酸慎重考虑性Rigosertib （ON- 01910.Na）可迟滞Polo样丝氨酸、Akt和PI3丝氨酸活性。研究工作结果显示可下降患难治 MDS的恶性肿瘤零碎肝细胚，与最佳反对病患相比，可有所改善HMAs不甘心MDS症状的OS。病原体病患病原体检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4受到影响T肝细胚激活和抗病原体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，特别是HMA不甘心后。因此有用药正在指标病原体检查点慎重考虑性剂病患HMA不甘心MDS，如德瓦鲁他汀、伊匹他汀、纳武利尤他汀 、阿替利珠他汀和帕博利珠他汀。斯塔夫基胚蛋白酶和地西他埠头上调病原体检查点分子表达，上述抗体单药或与HMAs协同病患MDS结果显示了一定病患活性，就此结果仍必需继续前进。新放射治疗脂质体阿糖胚蛋白酶和CPX-351已获FDA审批病患神经性AML和MDS，能有所改善施用性和合理性，可慎重考虑运用于HMA不甘心MDS的病患。其它病患方针为了持续对HMAs的病患加成，不宜慎重考虑HMAs持续病患或投身于协同抑制剂以克服神经性乙型肝炎， 据闻那度咪唑对斯塔夫基胚蛋白酶病患加成失去症状有病患功用，但其他抑制剂在在特别是在。结语HMA不甘心后患/难治MDS症状不宜慎重考虑参加用药，同时获取密切关系随访，因为无论病患到底合理，都可通过反对病患有所改善病情，此外要与症状及其看护者详述谈论用药的细节，以增大症状病患依从性。目当年有很多研究工作抑制剂运用于HMAs不甘心 MDS的病患，虽然大多结果显示了病患潜能，但以外仍确有再进一步指标。HMA病患不甘心MDS 症状的结果很差，极少病患慎重考虑，因此要加过关斩将主力HMA病患管理者，获取合理的副作用和持续病患，有但会下降乙型肝炎时有发生。HMA不甘心后不宜根据肝细胚生态习和分子习慎重考虑再进一步有意识的抑制剂病患。零碎典故：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.