Nature | 脂类信号重塑细胞核蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

肝细胞膜塑造是维持细胞膜生物合成可塑性的必要必要条件，能够协助RX-适应喂养之后的各种叠加，以及应对间歇性或时有发生等自然环境挑战。肝细胞膜对生物合成的抑制与其型态叠加密切相关，其型态叠加主要缺少揉合和内部矛盾这两个相反的动态现实生活。肝细胞膜上皮细胞塑造对于肝细胞膜揉合和内部矛盾至关重要，而动力复合物样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过选择性该组态来掌控揉合-内部矛盾的经年累月。近年来学术研究找到，定位于肝细胞膜上皮细胞的i-AAA复合物蛋白YME1L能通过选择性OPA1实现对肝细胞膜揉合和内部矛盾的掌控，其缺失时会造成了细胞膜生物合成异常。然而，YME1L在肝细胞膜复合物数学模型抑制之后的起着仍不远不如清楚。2019年11月7日，来自德国马克思-普朗克生物凋亡学术研究所的Thomas Langer教授（德国科学院院士）随同的团队在Nature杂志发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，阐述了mTORC1-LIPIN1-YME1L连杆是生物合成-肝细胞膜经年累月这一互作现实生活之后肝细胞膜复合物稳定的翻译后选择性因素。谷氨酰胺可以作为TCA循环系统的另一种碳源来维持乙醇总体，这对在无锚定必要条件下生长的细胞膜尤为重要。通过构建三维细胞膜球体模型，创作者找到YME1L对于细胞膜谷氨酰胺透过以及细胞膜球（spheroids）转化成起着关键性。相比于单层细胞膜，细胞膜球之后YME1L官能团总体敬着急剧下降，而在YME1L突变或敲除细胞膜之后这些官能团的传达总体时会时有发生上调。由于细胞膜球之后氧气含量更高，创作者推测间歇性其会系数HIF1α可能会负面影响了YME1L的传达总体，实验验证HIF1α的确能加强YME1L官能团总体的急剧下降。此外，YME1L复合物总体在细胞膜球或低氧培养的细胞膜之后增加，而由于YME1L在传达YME1L突变体的细胞膜之后总体稳定，这种急剧下降渐进可能会反映了YME1L的自羧酸生物合成。为探明YME1L自羧酸生物合成的原因，创作者透过了化学合成复合物质组分析，找到当野生型MEF细胞膜移转到至间歇性状态时，其肝细胞膜总复合物含量敬着增加，而YME1L敲除细胞膜无明敬叠加。在间歇性状态下，包括复合物质转位蛋白复合物、肝细胞膜脂质移转到复合物、OPA1等与肝细胞膜生物合成有关的29种YME1L官能团总体时会时有发生YME1L依赖性急剧下降。因此，YME1L激活的复合物过氧化氢能维持常氧必要条件下的肝细胞膜复合物稳定，并能在间歇性必要条件下塑造肝细胞膜复合物组。此外，创作者找到YME1L缺失细胞膜的细胞膜球生长障碍并不是这些细胞膜固有的肝细胞膜碎裂所造成了的。之后学术研究找到间歇性和谷氨酰胺缺失时会选择性mTORC1信号，创作者在此找到YME1L激活的复合物过氧化氢时会造成了mTORC1河口途径核糖体复合物S6的去磷酸化，正常细胞膜mTORC1选择性剂处理后YME1L官能团总体下调，而YME1L敲除细胞膜则不时会出现该叠加。肝细胞膜复合物过氧化氢受mTORC1的敬着抑制，即mTORC1的激活能选择性YME1L对复合物的生物合成，而mTORC1的选择性则加强YME1L激活的复合物过氧化氢。创作者进一步学术研究找到，mTORC1选择性状态下YME1L激活的复合物过氧化氢通过生物合成复合物转位蛋白和脂质移转到复合物，能在相当大程度上放宽肝细胞膜的生物合成，并在生物合成上更进一步联接原有的肝细胞膜，以便为回补加成维持TCA循环系统的总体。月里，创作者学术研究了mTORC1是如何负面影响YME1L激活的复合物过氧化氢的。mTORC1能通过加强脂类转化成来维持生物膜的生物合成，而mTORC1选择性时会造成了正常细胞膜和YME1L敲除细胞膜肝细胞膜膜上脂质酰二甲基（PE）特异性减少。值得注意，间歇性状态或谷氨酰胺缺失值得注意时会引致PE减少。因此，肝细胞膜PE总体的增加可能会激活了YME1L激活的复合物过氧化氢。为了直接监测PE总体是如何负面影响YME1L激活的复合物过氧化氢的，创作者在脂质体之后对这一现实生活透过了句法，找到mTORC1信号能在肝细胞膜之后抑制PE总体，并不得不了YME1L激活的复合物生物合成。通过esiRNA选择性5种能抑制脂类生物合成的mTORC1靶复合物并检测YME1L官能团的积累，创作者找到只有敲低脂质酸（PA）磷酸蛋白LIPIN1才能在mTORC1选择性后的细胞膜之后破坏YME1L依赖性的复合物生物合成，验证mTORC1负面影响下的LIPIN1能抑制肝细胞膜之后PE的积累。而脂质酰胆碱（PC）合成的车速蛋白CCTα位于LIPIN1河口通过YME1L选择性复合物过氧化氢。因此，mTORC1能通过脂质信号小分子选择性肝细胞膜PE，即mTORC1总体增加时会选择性LIPIN1，下调PA和CCTα-依赖性PC的转化成，之后放宽PS运输到肝细胞膜并阻碍PISD激活的PE合成。之前，创作者学术研究了YME1L依赖性复合物过氧化氢在时有发生之后的起着，找到YME1L激活的肝细胞膜复合物数学模型塑造时会加强胰腺小孔腺癌(PDAC)细胞膜的生长，也验证了YME1L与时有发生之后的法医学叠加密切相关。与此相反，本文找到间歇性或营养缺失引发的mTORC1选择性时会使LIPIN1去磷酸化并造成了PA、PC和PS总体的小分子急剧下降，放宽了PS向肝细胞膜上皮细胞的移转到及PE的积累，之后激活了YME1L激活的复合物过氧化氢，塑造了原有的肝细胞膜复合物质组。此外，YME1L激活的肝细胞膜复合物组塑造时会加强PDAC等的时有发生，这也使YME1L年末带入治疗的从新途径。原始原文：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.