卵巢癌病征基因检测策略

ESMO释出的Ⅲ期药理学试验PAOLA-1研究者的统计数据不仅推测了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）奥帕尔马利重新组建贝伐珠单抗的建议可可用乳腺癌症病症预备队持续外科手术，两个预先指定的亚组研究[分别基于BRCAm正常和分化成拆分不足之处（homologous recombination deficiency，HRD）正常]的中性结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”转化成大家的关切范围。为此，我们将通过阐释PARPi的药物起到催化反应，看BRCA性状与HRD的联系。建构最近的药理学统计数据研究HRD特别扫描的就其应用和药理学实用价值。程玺 教授，复旦大学附属医院护理人员主任精神科 教授，上海生物活性该学才会护理人员分才会副主席，杭州市精神科该学才会妇自然科学精神科分才会副主席 ，杭州市医学才会护理人员机械工程副主席才会青年副主席，杭州市医学才会据悉医疗国粹青年副主席，的国际护理人员该学才会（IGCS）才会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等周刊撰述专家。1. 从BRCA1/2性状说到PARPi的起到催化反应PARP是重建DNA遗传物质损害的关键酶，当PARP抑制剂选择性抑制PARP酶介导的DNA遗传物质损害重建除此以外时，未曾重建的DNA遗传物质损害在DNA激活时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则多半依赖两个除此以外同步进行重建，1）分化成拆分（homologous recombination，HR）除此以外；2）非分化成尾端重建除此以外。相较于后者，HR除此以外由于用到的是姐妹基因上对应的未曾损害脱氧核糖核酸作为模板同步进行简单激活，从而是一个高保真的重建除此以外，DSBs可以高效准确地得到重建。座落17号基因的BRCA1性状和13号基因的BRCA2性状，它们编码的BRCA是HR除此以外中才会的关键酶之一，BRCA酶新功能的有不足之处才会随之而来HR除此以外不能正常运行，其中才会BRCA1/2凋亡则是造成BRCA酶新功能有不足之处从而随之而来HR除此以外新功能受损的常见状况。BRCA1/2凋亡的细胞才会才会开通非分化成尾端重建管理系统，这一除此以外是细胞才会面对着适时时改用的紧急控制措施，用到非分化成DNA迅速地将DSBs重建，从而阻止进一步的伤害。这种保守的方式，由于改用非分化成DNA重建，随之而来大量的性状重建误解，重大损失不能得到正确地重建，误解不断地积累，最终随之而来细胞才会死亡。PARPi可通过这种协力染病起到对BRCA性状不足之处的乳腺癌症病症发挥高效的生物活性起到，我们将这样的起到机制特指“协力染病”。PARPi在BRCA1/2凋亡病症中才会的在多项研究者中才会被推测。其中才会造成较大哄动的是SOLO1研究者，这是第一项评论者PARPi（奥帕尔马利）可用载有BRCA1/2凋亡的更早乳腺癌症不含铝化疗后预备队持续外科手术的随机、结果纯示、阿司匹林对照的的国际多中才会心的大型Ⅲ期药理学研究者，其中才会BRCA1/2凋亡作为研究者入组的标准之一起到了正确地挑选出病症的起到。一共391唯更早乳腺癌症、输卵管癌症和原发性腹膜癌症病症按照2∶1的%-分别不感兴趣奥帕尔马利和阿司匹林的外科手术。不感兴趣外科手术3年时奥帕尔马利组中才会仍有60%的病症未曾再次发生疾病成果，阿司匹林组中才会的%-为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中才会位随访41个同月时，奥帕尔马利组仍有超过一半的病症未曾复发，特别研究得出中才会位无成果生存期（PFS）相比较阿司匹林组该线36个同月。2.从BRCA性状到HRD的横越要到在1990s就找到BRCA与遗传性乳腺癌症和乳腺癌症的家族发病安全性特别，便的10多年的研究者堪称奠定了BRCA在细胞才会分化每一次中才会对于安全及基因的结构和平衡性的关键性起到。最初我们用HRD来阐述有着BRCA1/2性状凋亡的病症纯出出的不能通过正确地的HR路中来重建DSBs的正常。然而随着研究者的深入我们找到HR路中中才会其他性状的凋亡、表观遗传学家的改变乃至一些目前为止不能确认的催化反应某种某种程度才会随之而来HRD，依赖于HRD的细胞才会将不能正常重建DNA的损害，最终纯出为性状组结构和使用量的不平衡。2019年在ESMO大才会上列入的Ⅲ期药理学试验PAOLA-1的研究者结果标示出，预备队换用贝伐珠单抗同步进行持续外科手术加用奥帕尔马利将不同寻常改善更早乳腺癌症病症（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组研究标示出在组织BRCA凋亡（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD中性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中才会较之于贝伐珠单抗单药持续外科手术，贝伐珠单抗重新组建奥帕尔马利组的群体PFS讨价还价更明纯。此外，群体统计数据的研究标示出在806名受试者中才会HRD中性（PALOLA-1用到的是 Myriad的公司的性状瘢痕扫描试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD中性）的病症有387唯（占多数总群体48%），其中才会组织BRCA1/2为凋亡（tBRCAm）的病症有235唯（占多数总群体29%），HRD中性的非组织BRCA1/2凋亡（non-tBRCAm）的病症有152唯（占多数总群体19%）。即通过扫描HRD随之而来的性状不平衡性可有效得出额外约20%的病症，从PARPi中才会不同寻常讨价还价的病症可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。同期释出的另一项Ⅲ期随机、结果纯示、阿司匹林对照药理学试验PRIMA的研究者结果某种某种程度纳入了针对HRD亚组的研究。通过Myraid的公司的My Choice HRD test推断病症依赖于HRD的乳腺癌症群体中才会，载有BRCA1/2凋亡的病症不感兴趣尼帕尔马利的中才会位PFS为22.1个同月，用到阿司匹林的群体中才会位PFS为10.9个同月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未曾再次发生凋亡的HRD病症不感兴趣尼帕尔马利外科手术的PFS为19.6个同月，阿司匹林组为8.2个同月（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体研究结果相仿，PRIMA研究者最终入组的733唯病症计373唯（50.9%）病症依赖于HRD。3. 风险评估分化成拆分重建不足之处的生物标记物BRCA1/2性状的凋亡以及病症对铝抑制剂的保守性可成功得出PARPi外科手术保守的群体。此外，还可研究HR路中中才会特别性状的凋亡实现得出PARPi的目地。2019年ASCO上释出的Ⅱ期药理学试验TOPARP-B的研究者统计数据高亮HR路中中才会除BRCA1/2大多，几个关键性状如ATM、CDK12和PALB2某种某种程度可不同某种程度得出冠心病去势反抗型癌症（mCRPC）病症对PARPi的综合。2019年ESMO上列入的Ⅲ期药理学试验PROfound研究者统计数据标示出载有BRCA1/2或ATM凋亡的mCRPC病症，PARPi奥帕尔马利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比较，主要研究者起始站影像学无成果生存期不同寻常改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型性状凋亡的研究中才会，标示出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等性状都似乎与奥帕尔马利该线PFS的特别。有研究者标示出，通过扫描分化成拆分路径路中中才会各特别性状的凋亡，可扫描出分之一30%的胚系分化成拆分性状凋亡（HRRm）。上述提到的通过扫描南岸性状凋亡或者仔细观察病症对铝抑制剂的保守度来推断病症是否是依赖于HRD大多，另一种被称之为性状瘢痕扫描的方法可可用风险评估HRD随之而来性状不平衡的严重某种程度来得出病症对PARPi的。性状瘢痕扫描主要包括三种方法学：微阵列比较性状组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核酸表征的核酸研究，以及基于凋亡构造的核酸研究（mutational signatures）。目前为止应可用药理学研究者的两种性状瘢痕扫描试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）皆为通过基于单核酸表征（single nucleotide polymorphism，SNP）的核酸研究。Myraid的公司的myChoice HRD和Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH皆是通过计算性状组中才会的基因异常来对性状组的不平衡某种程度同步进行风险评估，差异在于各自的算法。Myraid的公司的myChoice HRD通过研究基因的3种异常——多肽链的等位性状不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢弃（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段移往（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个基准在样本中才会纯现出来的使用量，≥42分度量为HRD中性。Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过研究基因杂合性丢弃占多数整个性状组的%-，≥16% LOH 度量为HRD中性。需要宣称的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的性状瘢痕计算结果亦才会建构BRCA1/2性状的凋亡正常，最终给出针对HRD正常的风险评估。另外我们不能关切到即便用到性状瘢痕扫描来风险评估性状组的正常也并非能够完全得出病症对于PARPi的保守性。有关BRCA1/2的回复凋亡或者二次凋亡则突纯了样本的时效性对于指导得出药物的关键性意义。有研究者报道所有再次发生铝耐药乳腺癌症病症有接近一半的%-是由于在不感兴趣铝抑制剂外科手术的每一次中才会纯现出来了BRCA新功能的稳定下来。因此对首次调制的组织同步进行性状瘢痕扫描的结果不能代表近期病症血液的正常。4. 总结通过BRCA1/2性状的凋亡或推断病症对于铝抑制剂保守来得出PARPi的依旧是目前为止药理学上最为行之有效的手段。我们也不能看重最近药理学研究者统计数据的导向，通过HRR凋亡扫描和性状瘢痕扫描来反应HRD正常可有效得出乳腺癌症病症用到PARPi的。目前为止国内尚无充分证可有效得出PARPi的性状瘢痕扫描试剂盒，但是相应的厂商正在紧锣密鼓地开发中才会，有基于SNP同步进行核酸研究来实现对HRD的风险评估，也有尝试通过以凋亡构造的核酸研究为突破口。不能宣称无论用到何种方法学来实现HRD扫描，最终必然才会漫长严格的设计的回顾性和/或革命性药理学研究者的验证。在马上统计数据的途中才会，我们并非仅仅充当许多人，探索诸如HRRm对于得出PARPi的起到某种某种程度才会有助于我们更好地表达出来HRD与PARPi的关系。