Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO诱导能量代谢新机制

体重提高相关基因序列（FTO）是第一个被发掘出在体重提高中都充分发挥重要起着的基因序列，在抑制体重和油脂含量上都较强重要起着，但具体的小分子组态以及是否都能利用小小分子氟化依赖性FTO活性来治疗体重提高相关的代谢类疾病一直以来并不清楚。南京大学上海基因序列组研究工作所杨运桂工作团队与上海生命科学研究工作所黄牛和张二荃工作团队合作发掘出，伦他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的辅助治疗药物，都能通过依赖性FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去丝氨酸酶活性转录能量代谢。相关研究工作成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线刊出于Science Translational Medicine 杂志。m6A词句作为几天后RNA上稀土元素最高的词句类型，广泛参与灵长类的胚胎、免疫、干细胞更新、油脂分裂以及肿瘤填充和转移等生命过程。研究工作工作团队采用基于结构的模拟筛选方法发掘出了伦他卡朋能直接结合FTO并依赖性其m6A去丝氨酸酶活性，而对另一m6A去丝氨酸酶ALKBH5以及DNA丝氨酸和组蛋白词句的去丝氨酸酶没有依赖性起着。研究工作发掘出大鼠在摄入伦他卡朋后表现出体重显着减少、浓度低水平明显降低以及油脂秘密组织产热明显增强等特征。随后通过转录组比对发掘出糖异生关键基因序列G6PC在FTO敲低后表述显着大幅提高。通过比对肝FTO有条件性敲除的大鼠中都肝秘密组织的转录组以及m6A的词句磬数据后发掘出，在FTO有条件敲除肝秘密组织中都FOXO1几天后RNA上两个m6A词句碱基低水平消退，从而转录了G6PC表述。为了再进一步研究工作大鼠肝中都FTO如何转录G6PC的表述，研究工作者通过腺病毒整合G6PC启动子电子显微镜素酶年度报告的系统来仔细观察大鼠肝电子显微镜激光。肝有条件性敲除FTO或FOXO1，以及进食伦他卡朋的大鼠都呈现出G6PC信号消退的特征。野生型FTO能回补G6PC电子显微镜信号而m6A去丝氨酸关键氨基酸突变的FTO则没法成功回补，断定了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝中都转录浓度变化的组态。研究工作者还发掘出，伦他卡朋引致大鼠腹股沟蓝色油脂秘密组织（iWAT）产热提高的小分子组态也同样是由于FTO受到依赖性后，FOXO1几天后RNA上m6A低水平提高引致FOXO1蛋白表述大幅提高所致。与肝秘密组织不同的是，在油脂秘密组织中都FOXO1对转录因子的依赖性起着能调高产热关键因子UCP1的表述。UCP1启动子的电子显微镜素酶年度报告基因序列实验断定，FTO敲低后m6A词句低水平在FOXO1几天后RNA上消退，引致了FOXO1蛋白表述大幅提高，从而调高了UCP1的表述。该研究工作再进一步揭示了FTO在能量代谢上都转录的小分子组态，并且FTO的肽伦他卡朋的发掘出对体重提高病征的药理学用药较强一定指导意义。类似来历：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116